Il Duomo di Montefiascone è dedicato a Santa Margherita, martirizzata e sepolta ad Antiochia alla fine del III secolo.
Nel X secolo un pellegrino di nome Agostino ne trafugò le reliquie per portarle a Pavia, sua città di origine. Durante il lungo viaggio di ritorno, mentre percorreva la Via Francigena, si ammalò e fu costretto a fermarsi a Montefiascone, dove morì.
L’accaduto fu interpretato come il segno che la Santa volesse rimanere a Montefiascone e che le sue reliquie sarebbero dovute rimanere proprio in quella cittÃ
Fu quindi subito costruita, sul Colle Falisco, una chiesa che ben presto divenne la chiesa principale di Montefiascone finché nel 1369 papa Urbano V non la elevò a Cattedrale della città .
La costruzione della chiesa attuale risale alla fine del XV secolo e fu completata solo al principio del XVII secolo. La cupola centrale è una delle più grandi d’Italia e fu realizzata tra 1670 e 1674 su progetto Carlo Fontana, dove che la copertura originaria era stata distrutta da un incendio.
La facciata, con i due campanili laterali, risale invece al 1840.
