I primi insediamenti umani nel territorio di Vignanello risalgono alla Preistoria.
In epoca falisca ed etrusca fu sede di un attivo centro urbano, come testimoniato anche dalla necropoli in Valle della Cupa.
Il centro storico, posto su un’altura di tufo, è protetto da valloni su tre lati e dal castello sul quarto.
Molti ritengono che siano stati i Romani, in fuga dai Visigoti, a dare origine al borgo di Vignanello; secondo altri invece il paese sorse nel 412 e si chiamò Giulianello, da Giulia, figlia del re del Ponto. Un’ultima interpretazione vuole che il nome sia dovuto alla presenza, già allora, di numerosi vigneti.
Nell'800 il paese, dopo la sconfitta dei Longobardi, entrò a far parte del Sacro Romano Impero per poi passare sotto l’amministrazione dei monaci benedettini, che vi costruirono un convento fortezza.
Nel XII secolo Federico Barbarossa tolse Vignanello allo Stato Pontificio per donarlo a Viterbo che lo consegnò alla famiglia Ildibrandina, la quale lo governò per mezzo degli Orsini.
A fine secolo i Prefetti Di Vico lo sottrassero agli Orsini e la disputa tra le due famiglie continuò fino alla metà del XV secolo.
Sotto il dominio dei Pontefici, Vignanello fu governato dalle famiglie Nardini, Orsini e Borgia, finché nel 1513 venne concesso in feudo a Beatrice Farnese, alla quale successe Sforza Marescotti, la cui famiglia governò su Vignanello fino alla metà del XVII secolo.
Successivamente il feudo passò nelle mani dei Ruspoli per finire di nuovo alle dipendenze dello Stato Pontificio fino alla presa di Roma del 1870.